Medische uitdagingen waarmee Vincent D’Onofrio wordt geconfronteerd, zijn onder meer autisme en dyslexie. Tijdens zijn tijd bij Law and Order: Criminal Intent zakte hij meerdere keren in elkaar door uitputting en fluctueerde zijn gewicht. Tijdens het filmen van Full Metal Jacket blesseerde hij zijn knie en moest hij geopereerd worden.
D’Onofrio stortte in tijdens het werken aan Law and Order: Criminal Intent op 10 november 2004. Een paar dagen later zakte hij opnieuw in elkaar bij hem thuis. Artsen diagnosticeerden hem na opname in het ziekenhuis met uitputting.
De zware werkdruk van de acteur heeft waarschijnlijk de ineenstorting veroorzaakt, aangezien televisiedramaseries vaak opnameschema's hebben waarbij een acteur soms veertien uur per dag moet werken. Hoewel veel acteurs een maximale dagelijkse scène in hun contracten hebben geschreven, deed D'Onofrio dat destijds niet, omdat de meeste van zijn eerdere ervaringen in films lagen. Voordat hij instortte in plaats van te rusten tijdens de pauze na het voorgaande seizoen van de show, werkte D'Onofrio ook aan een korte film Five Minutes Mr. Welles. Een Law and Order-producent merkte de praktische persoonlijkheid van D'Onofrio op en dat dit zijn werkdruk verhoogt.
D’Onofrio, geboren op 30 juni 1959, was een verlegen kind wiens ouders al vroeg in zijn leven scheidden. Hij staat bekend om zijn vermogen als karakteracteur. Voor een van zijn eerste grote rollen als soldaat Leonard Lawrence in de film Full Metal Jacket kwam D’Onofrio 70 pond aan. Hij verloor het grootste deel van het gewicht binnen negen maanden.
